Novel intronic mutation of MEN1 gene causing familial isolated primary hyperparathyroidism

El hiperparatiroidismo primario puede ocurrir como parte de síndromes hereditarios, que incluyen neoplasias endocrinas múltiples tipos 1 y 2A (MEN1 y MEN2A), síndrome de hiperparatiroidismo-tumor de la mandíbula y el hiperparatiroidismo familiar aislado (FIHP). No está claro si FIHP corresponde a una entidad genética diferente o una variante de MEN1 (o síndrome de hiperparatiroidismo de tumor de mandíbula). Presentamos un paciente y 11 miembros de la familia con FHIP en los que identificamos una mutación heterocigótica G-a-A en el nucleótido 7361 del gen supresor de tumores MEN1. Esta mutación se localiza en la primera base del intrón 9 (IVS9 + 1 G> A). Todos los miembros de la familia con hiperparatiroidismo eran heterocigotos para la mutación intrónica. Se realizaron estudios in vitro en células COS transfectadas con minigenes que llevan las regiones codificantes que abarcan el exón-intrón 9 y 10 con las secuencias mutante y de tipo salvaje. Los análisis de RT-PCR mostraron un ARNm anormal de mayor tamaño (829 pb) en el gen MEN1 mutado que el transcrito normal (629 pb). El producto de PCR más largo incluye el exón 9, el intrón 9 sin empalmar y parte del exón 10. La RT-PCR del ARNm de MEN1 de la sangre del paciente confirmó la existencia del intrón 9 sin empalmar en el ARNm maduro. En resumen, presentamos un caso de FIHP asociado con una nueva mutación intrónica de la línea germinal heterocigótica (IVS9 + 1 G> A) del gen MEN1. Esta mutación produce un splicing aberrante de ARNm que podría dar lugar a una proteína truncada, sin actividad, explicando el cuadro clínico de este paciente y su familia.