Glycolytic metabolism regulates the immunosuppressive and therapeutic properties of mesenchymal stem cells: role of Pparβ/Δ and Hif1α activity

Las células madre o troncales mesenquimales (CMMs) son células multipotentes con capacidades inmunorreguladoras bien conocidas. Son capaces de inhibir la proliferación y la función tanto de células del sistema inmune innato como adaptativo. El mecanismo mediante el cual las CMMs ejercen su función supresora, pareciera ser dependiente tanto de la producción de factores solubles así como del contacto celular. Dichos mecanismos se inducen cuando las CMMs se activan con citoquinas proinflamatorias como TNFα e IFNγ. Esto ha llevado a que diferentes grupos, incluido el nuestro, se dediquen a evaluar el efecto tanto in vitro como in vivo que las CMMs ejercen sobre los linfocitos T CD4+, particularmente sobre la generación de linfocitos proinflamatorios Th1 y Th17, e inducción de células del tipo T reguladoras. Estos resultados han promovido el estudio del efecto inmunosupresor de CMMs sobre diferentes modelos animales de enfermedades autoinmunes. Sin embargo, a pesar de los resultados prometedores obtenidos en modelos experimentales como la artritis experimental o la osteoartritis, la terapia basada en CMMs en diferentes ensayos clínicos han mostrado bastantes resultados inconsistentes. Estas discrepancias se han atribuido en parte a la fuente de CMMs utilizadas en los estudios y/o el momento de su inyección, por ejemplo. Por lo tanto, para evitar estas limitaciones, nuestro grupo ha evaluado la mejora farmacológica y genética que permita la estabilización de su potencial inmunoterapéutico.
En este contexto, hemos demostrado que el receptor activador de la proliferación de peroxisomas (PPAR) β/δ regula negativamente la capacidad inmunosupresora de las CMMs, y al mismo tiempo controla significativamente la expresión de una variedad de genes implicados en el metabolismo celular particularmente estimulando el catabolismo de los ácidos grasos y la fosforilación oxidativa (OxPhos) en las mitocondrias. Por otro lado, aunque está bien documentado que el potencial de diferenciación de CMMs hacia células de linajes condrogénicos, osteogénicos y adipogénicos depende de su actividad metabólica, el papel del metabolismo de CMMs en su potencial inmunosupresor y terapéutico ha sido poco investigado. De este modo, en la presente tesis, hemos demostrado que la mejora de las propiedades inmunosupresoras de las CMMs a través de la inhibición de PPARβ/δ se asocia con una mayor actividad glicolítica. Además, tras la estimulación con TNFα e IFNγ, las CMMs experimentan: i) una modificación de su metabolismo basal, ii) un aumento en el consumo de glucosa y iii) aumento del nivel de expresión de múltiples enzimas de las vías catalíticas de glucosa, proceso que está parcialmente controlado por el Factor Inducible por Hipoxia (HIF) 1α en condiciones de normoxia. Además. proporcionamos la demostración directa de que la regulación de la actividad metabólica de las CMMs impacta en sus funciones inmunorreguladoras y terapéuticas. De hecho, la inducción de la glicólisis, utilizando el inhibidor oligomicina, aumenta significativamente la capacidad de las CMMs para inhibir la proliferación y la función de las células Th1 y Th17, en parte, a través de las vías de señalización PPARβ/δ y HIF1α. En conclusión, durante mi tesis doctoral, demostramos que el aumento de la actividad glicolítica de las CMMs es necesaria para sus funciones inmunosupresoras y terapéuticas. Todos estos resultados permitirán el desarrollo de nuevas terapias basadas en CMMs con un potencial inmunoterapéutico mejorada gracias al uso de drogas proglicolíticas.