Efecto de la mutación α-snap m105i en la regulación de la autofagia en células progenitoras de interneuronas

La hidrocefalia congénita (HC) se caracteriza por una alteración en la homeostasis del líquido cefalorraquídeo que provoca la dilatación de los ventrículos cerebrales durante el desarrollo fetal. Estudios recientes en pacientes con HC han revelado mutaciones que afectan genes esenciales para la biología de las células madre/precursoras neuronales (NSPCs) en la zona ventricular (ZV) durante el neurodesarrollo. El ratón hyh es un modelo de HC que reproduce síntomas neuropatológicos observados en pacientes. La mutación hyh implica la sustitución de una metionina por isoleucina en el residuo 105 de la proteína α-SNAP. Los ratones hyh desarrollan hidrocefalia fetal, junto con defectos en la corticogénesis e hipoplasia cerebelosa. Estas anomalías comienzan con la alteración de las NSPCs dentro de la ZV en las regiones ventrales del telencéfalo (eminencias ganglionares), donde se generan interneuronas GABAérgicas.
La proteína α-SNAP participa en la fusión de membranas mediada por SNARE y desempeña un doble papel en la regulación de la macroautofagia celular. Nuestros hallazgos muestran que las interneuronas están reducidas en los ratones hyh durante las etapas embrionarias y postnatales tempranas. Además, las NSPCs en la ZV de estos ratones presentan alteraciones en la proliferación y diferenciación, lo que lleva a un agotamiento prematuro y una neurogénesis anormal. Estos eventos están asociados con la acumulación de autofagosomas y un aumento en el tamaño y número de lisosomas, sugiriendo un bloqueo en el flujo autofágico. Estos cambios preceden al desarrollo de la hidrocefalia, destacando el rol de la mutación M105I de α-SNAP en la patogénesis de la enfermedad.