Efecto de la activación del receptor de serotonina Htr2b en la regulación de la secreción de insulina y la función mitocondrial en la célula B-pancreática

La mayoría de la serotonina (5HT) corporal se encuentra fuera del sistema nervioso central siendo fundamentalmente sintetizada en el intestino y almacenada en plaquetas. En menor medida, la 5HT puede ser sintetizada en células de otros órganos periféricos, como las células β del páncreas, donde la 5HT secretada puede actuar en forma autocrina o paracrina para promover o inhibir la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS). Existe una amplia gama de receptores de 5HT agrupados en 7 familias. Sin embargo, no se ha establecido cuáles de estos se expresan en las células β y, si su expresión es regulada por condiciones fisiopatológicas como el incremento prolongado de los ácidos grasos no esterificados (NEFAs), que están asociados al desarrollo de diabetes tipo 2. El receptor Htr2b, acoplado a proteina Gαq, participa en la regulación de la homeostasis de glucosa en hepatocitos y adipocitos. En células β e islotes murinos y humanos, se ha descrito que la estimulación aguda de Htr2b provoca un aumento de la GSIS. Opuestamente, el tratamiento prolongado de islotes de rata con 5HT provoca disminución de la GSIS a través de la activación de rutas dependientes de Gαq. Además, la activación prolongada de otros receptores acoplados a proteína Gαq como M3 (muscarínicos), FFAR1 (NEFAs) o AT1R (Angiotensina II), en células β o islotes murinos, tambien disminuyen la GSIS. Por otro lado, la activación prolongada de receptores Htr2 en células de epitelio renal regula positivamente la expresión de PGC1α. PGC1α es el principal regulador de la biogénesis y función mitocondrial, organelo clave para el monitoreo de la glucosa y la secreción de insulina en la célula β. La expresión de PGC1α y de su receptor nuclear asociado PPARen células β se relaciona negativamente con la GSIS. Sin embargo, no se conoce si la activación prolongada de Htr2b en la célula β modula la expresión de estos reguladores transcripcionales ni tampoco cómo afecta la función mitocondrial y la GSIS.
Hipótesis: La activación prolongada del receptor Htr2b, modula negativamente la secreción de insulina estimulada por glucosa regulando positivamente la expresión de PGC1α/PPAR y alterando la función mitocondrial en células β.
Métodos: Se evaluó mediante RT-qPCR, la abundancia del mRNA de genes serotoninérgicos en islotes pancreáticos de ratones wild-type (WT) y db/db y en células MIN6, derivadas de insulinoma de ratón, en estado basal y en respuesta al tratamiento con ácidos grasos oleico y palmítico. El efecto de la activación prolongada de Htr2b sobre la GSIS fue evaluada en islotes de ratón y en células MIN6. Se evaluó la expresión de PGC1α y PPAR mediante RT-qPCR e inmunoblot, la función mitocondrial mediante respirometría, el contenido de ATP mediante actividad luciferasa.